Educado en el colegio principal de los Dominicos de San Esteban de Salamanca, fue confesor, capellán y consejero de los Reyes e inquisidor general.
Siendo confesor de la Reina Isabel defendió ante las tesis de Colón, de quien fue amigo. Tuvo así un papel decisivo como mediador de Cristóbal Colón ante los Reyes Católicos y acompañó a Colón a Salamanca para enfrentarse al claustro de la Universidad.
El apoyo de Deza a Colón, queda plasmado en una carta que envió a su hijo Diego, de 21 de Diciembre de 1.504, «… el Sr. Obispo D. Diego de Deza… había sido la causa de que los Reyes Católicos tuviesen las Indias«. Junto con Fray Antonio de Marchena fue el que más apoyó a Colón. «Deza fue la causa de que yo me quedase en Castilla, cuando ya estaba de camino para fuera», escribió Colón.
DIEGO DE DEZA Y EL DUQUE DE ARCOS
Desde 1505 fue Arzobispo de Sevilla, y tuvo una estrecha correspondencia escrita con Rodrigo Ponce de León, I duque de Arcos, como la firmada en 1520 sobre los disturbios que se estaban produciendo en Sevilla, y la situación en Castilla.
Documentos del Fondo Osuna. Sección Nobleza del Archivo Histórico Nacional. Carta de Diego Deza al Duque de Arcos.
El I Duque de Arcos (m. 1530) fue aliado de su cuñado Pedro Girón y Velasco en la lucha que este mantuvo por heredar el ducado de Medina Sidonia. El rey Fernando II de Aragón fallece el 23 de enero de 1516 y el 6 de febrero firman Juan Téllez Girón, su hijo Pedro Girón y el propio Rodrigo, crean una confederación contra Alonso Pérez de Guzmán, V duque de Medina Sidonia.
Don Rodrigo fue enterrado junto con su esposa María Girón en la iglesia de San Pedro Mártir, en Marchena, en la bóveda situada bajo el altar mayor del templo, que fundó el propio Rodrigo entre 1517 y 30. El propio Deza, Baltanás, superior de la orden y Rodrigo Ponce, auspiciaron la fundación dominica en Marchena.
CONFEDERACIONES DE AYUDA MUTUA ENTRE EL ARZOBISPO Y LOS NOBLES
El Arzobispo medió en los litigios de la nobleza sevillana, dividida secularmente entre los Guzmanes y los Ponce de León a los que intentó pacificar incluso con penas canónicas, e intentó sofocar incluso personalmente la revuelta que en 1521 acaeció en la feligresía de la Feria, en que los sublevados protestaban por la subida de los precios.
En una carta Diego de Deza relataba a Rodrigo Ponce de León, los sucesos del pendón verde de la calle Feria y de la villa de Bailén, que era del Estado de Arcos, y donde el Arzobispo Hispalense tenía desde 1515 el cortijo Las Chozas.
El 8 de mayo de 1521 los habitantes del Barrio de la Feria hacen un levantamiento popular, ya que en ese momento pasaban por una hambruna. Los participantes en el motín, descendientes de moriscos y andalusíes, recorren la ciudad y se dirigen hacia el ayuntamiento, al que lanzaron piedras y todo tipos de objetos.
«Ayer a las dos después del mediodía me envió el asistente y algunos veinticuatros, a pedir que actuara la justifica porque se había levantado unos villanos en la feria y desde la una me enviaron a decir que ya estaba todo asosegado» indica la carta de Deza al Duque de Arcos.
DEFENESTRADO POR SU APOYO AL INQUISIDOR CORDOBES LUCERO
Fue inquisidor general, de 1499 a 1507, y de ellos seis como presidente del Santo Oficio, de 1501 a 1507. Su apoyo al Inquisidor de Córdoba en 1495, Diego Rodríguez Lucero que pretendía acabar con la vida de más de 300 judeoconversos en la ciudad, le hizo perder la confianza de los Reyes por la influencia del cardenal Cisneros.
Muerta Isabel La Católica en 1504, los nuevos Reyes Juana la Loca y Felipe el Hermoso, ordenaron suspender los autos de fe de Lucero y hacer dimitir al inquisidor general, Fray Diego de Deza, y también a Lucero en Córdoba. La orden real llegó a tiempo para suspender un auto de fe con 300 víctimas.
