Gracias a Rodrigo los genoveses toman el control de Cádiz desde 1460 a través de matrimonios mixtos de las élites locales con los Marrufo, Spinola, Negrón, Usodemar. Luzardo, Ascanio, Polo, Casanova y ya nunca dejarían de ejercer una influencia decisiva en el arte, la historia, la cultura y la economía de la ciudad y resto de municipios del Estado de Arcos.
El gobierno de Rodrigo Ponce de León supuso para la ciudad de Cádiz al igual que sucedió en Marchena riqueza y prosperidad y salir de su aislamiento medieval, además de impulsar la comunidad de genoveses y reformar la ciudad con obras públicas como la reforma del castillo o la iglesia de Santa María según expone un trabajo de Rafael Sánchez Saus.
Castillo de Cádiz reforzado por Rodrigo Ponce de León.
El rey otorga Cádiz a Juan Ponce de León en 1467. Dominio señorial de la ciudad ratificado por Enrique IV, tras la muerte de Alfonso XII, en junio de 1469. Luego se le concede el título de marqués de Cádiz a don Rodrigo Ponce de León y en 1484 Isabel lo nombra Duque de Cádiz.
Rodrigo nombró un Alcaide que controlaba al Concejo y tenía mando militar de la plaza que en 1474 fue su cuñado Juan de Suazo, señor de La Puente, lugar clave del acceso a la ciudad en la Isla de León, así nombrada por el origen leonés familiar.
El primer choque en la ciudad al llegar los Ponce fue con el obispo, Gonzalo Venegas, favorable a los Guzmanes, quien excomulgó al consistorio. En respuesta Don Rodrigo expulsó de la ciudad al chantre y privó al clero de sus propiedades.
En 1472, el cabildo catedralicio, apoyado por el Obispo, abandonó la ciudad y se refugió en Medina Sidonia, tierra de los Guzmán. Los vecinos insultaban y agredían a los canónigos, provocando el asesinado de un arcediano y otros clérigos que fueron apaleados y mutilados con el apoyo del regimiento municipal.
Todo se calmó con la elección de un nuevo Obispo, Pedro Fernández de Solís, amigo del marqués.
Rodrigo construyó la torre de Hércules para proteger las almadrabas, y otras torres-vigías, y tenía en la ciudad una docena de inmuebles en la ciudad, aunque nunca estableció en ella su residencia habitual que estaba en los palacios de Marchena y Sevilla.
Rodrigo contribuyó a la fábrica del templo de Santa María de Cádiz con importantes donaciones, reformó la plaza mayor o Corredera, y le dio más poder a los genoveses y una serie de familias locales.
Entre ellos los Argumedo, Estopiñán, Bernalte, Sánchez de Cádiz, Galíndez, Frías y Chirino estos últimos judeoconversos. Algunos hombres de confianza del Duque en Cádiz eran Pedro de Ordiales mayordomo del marqués y Juan Sánchez de Cádiz alcaide de Rota y veinticuatro de Jerez. Los Estupiñán ejercieron como impresores de la Casa Ducal en Marchena en el siglo XVI.
Gracias a Rodrigo, los genoveses controlaban el Cabildo y el comercio de la ciudad. Jerónimo Marrufo o Polo Bautista de Negrón fueron regidores genoveses de la ciudad y de los oficiales del Concejo, la mitad eran genoveses, incluyendo los alcaldes mayores y el alguacil mayor de la ciudad. La mitad de los mercaderes que compraban la producción de la almadraba de la ciudad en 1484 eran genoveses. También controlaban el arrendamiento de las rentas mayores de Cádiz.
Pronto se creó la figura del cónsul genovés como representante de la colonia en la ciudad y una cofradía que compró en 1487 la capilla catedralicia de Santa María
San Jorge.
Un documento que evidencia la protección de don Rodrigo Ponce de León a los genoveses tiene fecha de 1493, cuando los genoveses piden al Rey tras la muerte de Don Rodrigo, apoyo regio para que nadie les pudiese afrentar por causas pasadas y que en lo venidero «seamos mirados y tratados como se hacía en el pasado», es decir, para evitar los problemas y ajustes de cuentas que los cambios suelen acarrear los cambios de poder.